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刘裕以东晋末年的混乱为契机,收捕了司马休之的次子和侄儿,将他们赐死,并亲自率军讨伐。他在义熙五年(412年)征讨刘毅时占据了荆州,他拥兵自重,地广兵强,是建康门户的重要威胁。在义熙十年(415年),司马休之的子司马文思在建康招集轻侠,令刘裕十分厌恶,后来,司马文思欲谋杀刘裕,被刘裕发觉,刘裕将司马文思交给司马休之,让他处置,实质就是要司马休之将其处死。然而,司马休之并没有杀司马文思,只是上表废除其谯王爵位,并写信向刘裕道歉。这举动令刘裕对其大感不满,立刻就命江州刺史孟怀玉戒备。在义熙十一年(415年),刘裕收杀司马休之在建康的次子司马文宝及侄儿司马文祖,并出兵讨伐司马休之,自加黄钺,领荆州刺史。司马休之则上表刘裕罪状,派兵抵抗。当时雍州刺史鲁宗之自感不被刘裕所容,故与司马休之联结,合兵反击刘裕。刘裕亲自统兵出征,进驻江陵,但他的前锋徐逵之初战败于鲁轨,众将除蒯恩外皆战死。刘裕闻讯大怒,即可统兵渡江,鲁轨及司马文思率军在悬岸峭壁上列阵,令他难以登岸。刘裕与部将胡藩率兵冒险攀登,司马文思等竟不能抵挡,刘裕就乘对方后撤的机会登岸进攻,终击溃司马休之的军队。四月,刘裕击败司马休之军四万人,攻克江陵,加领南蛮校尉。四月,刘裕率军直捣襄阳,荆、扬二州尽被吞并,司马休之及鲁宗之北投后秦。司马休之势力的败亡,标志着自桓玄作乱以来的南方各大割据势力全部灭亡,南方归为一统。东晋境内,全由刘裕统治。此后,刘裕推辞太傅、扬州牧等官衔,仅接受剑履上殿、入朝不趋、赞拜不名的殊荣。义熙十二年(416年)正月,刘裕加领平北将军、兖州刺史、都督南秦州诸军事,并获准开府置官。至此,他一人已经都督徐州、南徐、豫、南豫、兖、南蔡、青、冀、幽、并、司、郢、荆、江、湘、雍、梁、益、宁、交、广、南秦共二十二州。三月,再加中外大都督。

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