毛纪的先祖系元朝时从淮泗地区迁移而来，号称“东莱崇儒毛氏”，毛纪是这个家族定居掖县后的第五代子孙。他于成化年间乡试第一，登进士。弘治初，授检讨，累迁侍读。武宗立，参与修《孝宗实录》，书成，擢侍讲学士，为讲官。正德五年(1510)进学士。正德
